是救命仙丹，还是夺命惊魂丨一页手册·协和八

小编按：从“我可以离开电脑，但是不可以离开ta”的阿司匹林，到正在III期临床试验的重组TFPI——替法可近，抗凝药已经走过了上**的风风雨雨，那么如今在抗凝-止血的漫长探索中有什么新发现呢，小编带你一起领略**。

凝血-纤溶平衡四部曲

说到抗凝药，先从凝血-纤溶平衡的四个步骤开始说起。

Step 1内皮损伤，形成血小板栓子

内皮损伤处会募集血小板，血小板激活包括如下过程：粘附、聚集、分泌、促凝。涉及到靶点的主要是聚集和分泌的过程。

? 聚集：血小板表面布满了GPIIb/IIIa受体，一旦构型改变，血小板会被激活并广泛聚集。血小板膜糖蛋白GPIIb（αIIb，CD41）和或GPIIIa（β3，CD61）质或量的异常，导致血小板对各种生理性诱导剂的聚集大大减低或缺如，称为血小板无力症（Glanzmann’sthrombasthenia），是一种常染色体隐性遗传性出血性疾病。

GP IIb/IIIa受体拮抗剂

新型抗血小板药物如Abciximab（阿昔单抗）,Tirofiban（替罗非班）和Eptifibatide是选择性GP IIb/IIIa受体拮抗剂，可用于急性冠脉综合征的*疗或冠脉内介入*疗（PCI），目前已证明PCI或PTCA术中使用替罗非班是安全有效的[1]，对血小板膜糖蛋白GP IIb/IIIa受体的阻滞是可逆的，一旦出现不良反应，可立即停药。

? 分泌：活化的血小板会分泌两种颗粒，α颗粒和致密颗粒，α颗粒包括vWF、PDGF等，致密颗粒包括ADP、ATP等。

P2Y12ADP受体的拮抗剂

致密颗粒中，ADP和血管表面的P2Y1和P2Y12两种受体结合，可以招募更多的血小板。常用的抗血小板药氯吡格雷为选择性的P2Y12ADP受体的拮抗剂。

Step 2 凝血级联反应

凝血反应的终产物纤维蛋白和血小板交联，形成强有力的血栓附着在内皮损伤处，凝血反应及药物靶点如图所示：

简单总结如下：

维生素K拮抗剂

华法林，抑制维生素K依赖的Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ因子生成

Ⅷ因子抑制剂

TB-402是人源的IgG4单克隆抗体，可部分抑制Ⅷ因子活性。特点是半衰期长（约3周），单次给药后抗凝效果可持续较长时间，可用于术后预防静脉血栓。目前处于II期临床试验中[2]。

抗凝药：

肝素

依赖抗凝血酶III（ATIII）的凝血酶抑制剂，抗凝作用迅速。在凝血瀑布反应中*终生成的凝血酶作为**游离的促凝酶，能被ATIII-肝素复合物优先中和，而其他的活性凝血因子与磷脂抗体结合着，仅轻度被抑制，口服不吸收。

正常人血浆肝素半衰期1-2小时，肝硬化患者肝素半衰期延长，其抗栓剂量宜根据APTT时间调整。

低分子肝素LMWHs

属于ATIII依赖性凝血酶抑制剂，其抗凝作用依赖于分子中的戊糖序列，LMWHs和UFH都是凝血酶或FXa等凝血因子的快速抑制剂，但是LMWHs对FXa的抑制作用比对IIa大，抗FXa作用的准确意义是抑制凝血活酶的活性，即抑制凝血酶原转化为凝血酶，对APTT影响小，实际应用常不需监测。

因LMWHs主要经肾脏清除，在过度肥胖、妊娠期妇女或肾功能不全者可将FXa活性作为监测指标。

Fondaparinux（磺达肝癸钠）

根据肝素与ATIII特异性结合序列而人工合成的戊多糖，为活化因子X选择性抑制剂，可特异而快速的与血浆中的抗凝血酶III结合，导致后者的构象改变，从而使其与FXa的亲和力大大提高。

磺达肝癸钠与引起肝素相关的血小板减少（Heparin-induced thrombocytopenia, HIT）的抗体无交叉反应，因此不会导致HIT发生。

口服的直接Xa抑制剂

包括Rivaroxaban（利伐沙班）、Apixaban（阿哌沙班）、Edoxaban（依度沙班），可预防术后深静脉血栓。

直接凝血酶抑制剂

Argatroban（阿加曲班）：是可逆性的直接凝血酶抑制剂，是合成的精氨酸小分子衍生物。其结构与肝素无同源性，与肝素无交叉反应，静脉给药。

Lepirudin（来匹卢定）、Bivalirudin(比伐卢定)：都是水蛭素衍生物，是凝血酶可逆且直接的抑制物，可用于PCI术中抗凝[3]，后者可用于HIT患者冠状动脉介入*疗是肝素的替代药物。

Dabigatran etexilate（达比加群酯）：口服的直接凝血酶抑制剂，该药自身并无抗凝活性，口服吸收后可在酯酶的作用下转化为活性代谢产物达比加群。超过80%的达比加群以原型方式经肾脏清除，肾功能衰竭患者禁用。无肝脏毒性，较少出现药物和食品交叉反应，不需要实验室监测。

Step 3抗凝血酶系统激活，终止血栓形成

血栓形成后，出血渐停止，血流稀释促凝因子的同时，网状内皮系统（尤其是肝脏）开始清除激活的凝血因子，抗凝血酶系统主要包括抗凝血酶（AT）和组织因子途径抑制剂（TFPI）和Protein C 、Protein S途径。

抗凝血酶（antithrombin，AT）/抗凝血酶III

有肝素结合位点，可以和外源或内源的肝素结合，将灭活凝血酶的过程加速1000~4000倍。

组织因子途径抑制剂

组织因子途径抑制剂（tissue factor pathway inhibitor , TFPI）主要作用于凝血的起始步骤，抑制X因子，但TFPI在循环血液中浓度低（远没有AT高）。静脉输注肝素或LMWHs可以促进内皮细胞释放大量的TFPI，增加肝素/LMWHs的抗凝药效。

Tifacogin（替法可近）作为基因重组的组织因子途径抑制物，需持续静脉输注，半衰期仅数分钟，经肝脏清除，尚处于3期临床研究阶段[4]。

血栓调节蛋白TM

Protein Cpathway。血栓形成过程中，凝血酶会和血栓调节蛋白（thrombomo****n，TM）结合，TM会激活蛋白C、蛋白S系统，停止活化血小板并促进纤溶。

目前TM也成为新型抗凝药的靶点，针对TM的细胞外结构域的重组类似物ART-123正在临床试验中[5]。

Step 4纤溶系统激活，分解纤维蛋白

纤溶酶原活化物能催化纤溶酶原的活化，如重组的组织型纤溶酶原活化物（r-tPA）可用于溶栓*疗。

各型抗凝药的特点及解救

说了这么多的抗凝药，还需提及它们一个非常重要的副作用——出血，对于抗凝药来说，解救剂和监测方法非常重要，将上述抗凝药的特点及解救总结如下[6]：