女性生育期，各种抗风湿药如何应用？

每天涉及怀孕生育问题的病人量太大，而影响生育的因素中，健康与药物占了很大的比例，多数风湿免疫性疾病都需要长期服药，若是病人计划怀孕，药物是否停用？停用多久可以同床要孩子？可以换用其他药物吗？今天笔者就来谈一谈这个问题。

常用的抗风湿药：NSAIDs、糖皮质激素、羟氯喹（HCQ）、甲氨蝶呤（MTX）来氟米特（LEF）、环磷酰胺（CTX）、霉酚酸酯（MMF）、硫唑嘌呤（AZA）、环孢素（CsA）、柳氮磺砒啶（ SSZ）、沙利度胺、生物制剂（ TNFi）。

女性孕前和孕期抗风湿药的应用

孕期可用激素（C级）

有前瞻性研究指出，激素剂量＞15mg/d时会增加宫内感染和早产风险，而＜7.5mg/d时亦增加早产风险，故**激素使用*低剂量。

孕早期使用激素会增加新生儿唇裂的风险，应慎用。

***或***龙使用后大部分经胎盘11β-羟基类固醇脱氢酶代谢为无活性代谢物，应优先选用。

不同孕期用非甾类抗炎药不同

孕早期可小剂量、间断使用NSAID（B类）：不会增加胎儿畸形风险，但会干扰受精卵着床和胎盘循环，出现黄体化未破裂卵泡综合症，增加流产风险。

孕中晚期慎用NSAID（C类）：COX-1和COX-2表达于动脉导管的内皮细胞和平滑肌细胞、表达于肾组织，孕中晚期使用会引起动脉导管狭窄或早闭并肺动脉高压、引起胎儿肾功损、尿量减少和羊水过少。

孕期可用羟氯喹（C类）

羟氯喹孕期可耐受，孕期可用小剂量使用防疟疾，且不会增加胎儿先天异常或流产风险。有一项研究显示250例SLE患者孕期用HCQ未增加遗传异常和视觉听觉受损。

孕期可用柳氮磺砒啶（B级）

小剂量SSZ（2g/d）不影响女性生育，不增加胎儿异常风险，但SSZ抑制叶酸合成，有增加神经管缺陷、唇裂和心血管缺陷的风险，使用时补充叶酸可降低唇裂风险。

孕期可用硫唑嘌呤（D类）

硫唑嘌呤虽可过胎盘，但胎肝缺少肌苷酸盐焦磷酸化酶，硫唑嘌呤不能活化，减少了对胎儿的毒性，可用于整个孕期。但剂量需≤2mg/kg，否则增加婴幼儿造血抑制风险。

孕期可用环孢素（C类）

动物实验显示常规量无致畸性，药量增加2~5倍时会引起胚胎毒性，笔者曾遇到过2例狼疮肾炎患者孕期使用CsA后正常分娩，胎儿无异常，故2.5~5.0mg/kg·d环孢素可用于整个孕期。

孕期禁用甲氨蝶呤（X类）

甲氨蝶呤（MTX）属于叶酸拮抗剂，孕早期使用可引起甲氨蝶呤综合症，妊娠前需停用3~6个月，且孕前和整个孕期需持续补足量叶酸。

孕期禁用来氟米特（X类）

动物实验显示来氟米特会引起颅面部、骨和心血管发育异常，来氟米特半衰期长，妊娠前需停药2年或用消胆胺11d（可不连续），8g/d，分3次。2次测药（至少间隔2周）浓度均＜0.02μg/ml时方可妊娠。

孕期禁用沙利度胺（X类）

使用沙利度胺*危险期为孕3~8周，即使是1次服药50mg或25mg/日，2~3次即会有严重不良反应。

孕期使用生物制剂有争议

多数生物制剂含lgG-Fc，lgG-Fc以时间依赖的方式选择性通过胎盘，孕早期（头3个月）很少通过，孕12周开始渐多，孕36~40周时胎儿体内药量增加，超过母体。故孕早期可用生物制剂。

孕期使用TNF抑制剂（依那西普、英夫利昔单抗、阿达木单抗等）属于B类风险等级。TNF抑制剂可在怀孕前应用以改善病情。人体试验显示其孕早期过胎盘*小，未发现有致畸性和其他不良反应，但对儿童长期影响不明确，故尝试怀孕的数月时间内没必要停药，发现怀孕后应尽快停用。

使用生物制剂需个体化评判用药风险和利益比，谨慎使用，在更多可靠研究数据之前要谨慎用药。

女性哺乳期抗风湿药的应用

哺乳期可用激素

给药4h后再哺乳（尤其是＞20mg/d），可进一步减少婴儿对激素的摄取。***龙可入乳汁，但不足母体用量的0.1%，不足婴儿内源性激素的10%，不引起不良反应。

哺乳期可用部分非甾类抗炎药

NSAIDs少量入乳，多数相对安全，无明显不良反应。选用布洛芬、双氯芬酸、酮基布洛芬、氟比洛芬，不选萘普生、消炎痛、芬布芬、氟灭酸、甲苯酰吡酸钠、双氟尼酸。每次哺乳后用药，可减少婴儿对药物的摄取。

哺乳期可用羟氯喹

氯喹和HCQ可分泌到乳汁中，研究显示，由母乳喂养而长期摄入HCQ的婴儿，未出现视觉和听觉异常。氯喹缺乏相关资料，美国儿科学会认为这两种药可用于哺乳期。可每次哺乳后用药。

足月产婴儿哺乳期可用柳氮磺砒啶

SSZ可入乳汁，但并不影响足月产新生儿健康，可每次哺乳后用药，密切观察婴儿有无腹泻。理论上SSZ可置换胆红素，引起新生儿黄疸，故早产、高胆红素血症和G-6-PD缺陷儿禁用。

哺乳期可用硫唑嘌呤

硫唑嘌呤是**可用于哺乳期的免疫抑制剂，每次哺乳后用药。

哺乳期可用华法林

为减少肝素诱导性骨质疏松，分娩后可将肝素改为华法林。华法林不入母乳，是怀孕期禁用、而哺乳期可用的药。

哺乳期禁用环孢素

环孢素可分泌到乳汁中，为避免婴儿免疫抑制，哺乳期应禁用。是一种怀孕期能用、但哺乳期不能用的免疫抑制剂。

哺乳期禁用甲氨蝶呤

甲氨蝶呤可分泌进乳汁中，虽然浓度很低，但可在婴儿的组织中蓄积。

哺乳期禁用来氟米特（X类）

来氟米特可分泌进入乳汁，不能用于母乳喂养患者。

哺乳期是否使用生物制剂有争论

可用的证据：乳汁中检测出极低浓度的生物制剂；乳汁给新生儿增加的是lgA抗体（而非lgG），口服生物制剂无生物利用度。

禁用的依据：是否分泌入乳汁不明确；对儿童长期影响不明确；用药经验不足。