PCI围手术期用药，不可忽视的药物相互作用

在PCI术中，抗栓，镇静，镇痛药通常是必要的。而术后，通常会加用如抗血小板、他汀类等药物对心肌缺血事件进行一级和二级的预防。

抗凝剂（如肝素和直接凝血酶抑制剂）联合抗血小板*疗仍然是急性冠脉综合征（ACS）和PCI减少血栓并发症的标准*疗方案。大多数抗凝药DDI主要是影响药效学。作用于凝血级联反应中不同靶点的抗凝药物之间的联用，可能使患者出血风险增加。同样地，这些口服抗凝血剂，在影响围手术期事件的同时也影响长期结果。

一、PCI时的口服抗凝药

口服抗凝药中的维生素K拮抗剂（如华法林）在心血管疾病中应用广泛。据不**统计约5％接受PCI的患者正在接受长期抗凝*疗。华法林为双香豆素类中效抗凝剂，其作用机制为竞争性对抗维生素K，抑制肝细胞中维生素K 依赖的凝血因子II, VII, IX和 X的合成。这比PCI过程中使用的抗凝剂（因子Xa和IIa抑制剂）影响更为广泛。多靶点抗凝及活化因子抑制剂的联合运用显著增加患者的出血风险。

PCI患者华法林*疗的结果在单和多中心研究中有差异，**心血管注册数据库显示3.6%接受PCI手术患者在术中使用华法林。研究表明与不接受华法林*疗的PCI患者相比，华法林*疗可能增加择期或急诊PCI患者的院内出血风险（择期PCI：3.2% VS 1.9%， 校正后比率[OR]：1.26，95% CI 1.09?1.46；急诊PCI：8.2% VS 4.8%，校正后比率[OR]：1.42，95% CI 1.14~1.76），住院死亡率（择期PCI：1.4% VS 0.6%，p <0.001；急诊PCI：8.6% VS 4.5%，p<0.001）。

基于出血风险的考虑，尽管相关的证据资料有限，但对已接受华法林*疗的患者行PCI应更加谨慎。指南建议已经接受抗凝*疗患者，若行股动脉PCI*疗，应使INR≤1.8，对于INR仍在抗凝*疗目标水平的患者应推迟手术，直至INR≤1.8。然而许多冠状动脉介入*疗具有迫切性和紧急性，因此推迟手术是不可接受的，虽然可以给予维生素K可逆转INR，但这个过程需要 12至24小时。并且通常不建议**逆转INR，因为在维生素K*疗的患者中重新开始华法林*疗会有抵抗性。

围手术期鲜冻血浆或凝血因子输注也是一种选择，但在紧急情况这可能是不切实际的且其发挥效应的时间有限。因此在手术前应评估是否抗凝*疗，若需要，应仔细制定*疗策略，以最大限度地减小出血风险及平衡药物不足所致的血栓风险。对此，一个重要的策略是利用桡动脉穿刺减少出血风险，但不推荐INR超过2.2的患者进行该操作。

新的口服抗凝剂已经被批准使用，如IIa因子抑制剂（达比加群）或Xa因子抑制剂（阿哌沙班，利伐沙班）。但PCI中这些药物使用的疗效或安全问题，至今仍无明确评价。但利伐沙班在急性冠脉综合征（ACS）患者中的使用已在ATLAS-2试验中得到评价，PCI血运重建术后标准*疗的基础上加用利伐沙班2.5-5mg bid，可减少缺血事件的发生，但同时增加了出血事件的发生。其他关于Xa因子抑制剂的研究由于大量出血的原因提前终止。因此，对于新型抗凝药物使用患者，应推迟择期PCI直至达到药物消除时间（阿哌沙班及利伐沙班服药24h后清除，而达比加群为24~48h）。对于急诊手术暂无有效逆转效应的方法。

二、PCI中非口服抗凝剂的使用

ACS*疗中抗凝策略可能会发生转变。但由于药物动力学和药物清除方面存在差异，抗凝策略的转换可能会导致不可预知的药物“堆积”效应，而这可能导致问题的发生。抗凝剂之间转换过程中所发生的“交叉”是可理解的，主要是因为药物种类及其组合类型繁多。已经有关于ACS及PCI患者抗凝剂“交叉”效应发生频率和临床影响的数据，这是非常难得而珍贵的。SYNERGY试验，观察ACS早期行介入*疗中依诺肝素与普通肝素（UFH）交换使用的影响，结果发现无论是从UFH过渡到依诺肝素，还是依诺肝素过渡到UFH，表明交叉*疗的出血风险均增加。STACKENOX研究对依诺肝素与UFH的混合策略进行前瞻性测试，72名健康受试者最后一次使用依诺肝素后随机在 4,6或10小时给予UFH。发现在所有时间点抗Xa活性均升高，这表明依诺肝素向普通肝素转换时，停药时间是可以适当延长的。其他抗凝策略的交叉效应对临床结果影响较低。ACS行PCI*疗的ACUITY试验证明从普通肝素或依诺肝素过渡到比伐卢定，缺血终点事件无明显差异。而且大出血事件大约减少50％。此外，OASIS-5试验对接受磺达肝癸钠的患者进行PCI时，由于早期血栓负荷重，推荐使用UFH。指南也推荐该种用法。

指南建议保持整个ACS-PCI抗凝的一致性，主要是因为SYNERGY证实抗凝交叉效应产生不良的临床效应。在前面文中提到的一个例外，就是接受磺达肝癸钠的患者进行PCI时推荐使用UFH。虽然一些数据表明，抗凝剂的转换可以安全地进行，但这应该在系统规范的方法下进行。

三、PCI后抗血小板药物和口服抗凝药的使用

PCI术往往有长期口服华法林抗凝*疗的指引。尽管PCI术后抗凝与抗血小板*疗都是必须的，但是华法林与口服抗血小板*疗联用增加了出血风险。

Andreotti等人对10项研究进行了一项荟萃分析，包含7836名ACS接受阿司匹林加华法林*疗患者与那些单独接受华法林*疗患者相比，证明联合*疗（华法林联合阿司匹林）的严重出血事件发生率增加（OR：2.32，95％ CI为1.63~3.29）。对于PCI术后支架植入患者，问题更为复杂，因为除阿司匹林外，还需服用噻吩吡啶类药物。Mattichak等人对PCI术后三联疗法的风险进行了评估。其中40例患者进行了三联疗法，42名患者接受标准的双重抗血小板*疗（阿司匹林加氯吡格雷）。三联疗法组出血趋势明显（15％对9％），输血次数增加。

2009年ACC指南对出血风险事件提供了比较正式的观察证据，双重抗血小板*疗和华法林必须使用时，应考虑多种*疗策略，以尽量减少出血风险。这些措施包括减少阿司匹林剂量至75~81mg qd，降低INR至2.0到2.5（取决于抗凝指引）和预防性使用护胃策略，包括质子泵抑制剂的使用。如果可能的话临床医生应尽量避免使用“三联疗法“，如需进行应特别谨慎，注意重新评估抗血小板和华法林*疗的必要性。接受氯吡格雷患者中质子泵抑制剂的使用是有争议的，我们将在下文进行具体的讨论。对更有效的P2Y12抑制剂（如普拉格雷，替格瑞洛）联合口服抗凝药物*疗的DDI尚无正式的研究评估，因此当他们联用时增加了出血风险的不确定性。

四、华法林

华法林阻断维生素K依赖的凝血因子生成，闻名于DDI界。华法林是由多个细胞色素代谢，包括CYP2C9和CYP3A4 P450酶,而这也都是氯吡格雷转换为其活性代谢物的重要酶。Sib 等人首次发现了华法林对氯吡格雷的抗血小板疗效的潜在影响。与单纯服用氯吡格雷的病人相比，加用苯丙香豆素抗凝剂的患者血小板聚集明显增加。一些观察氯吡格雷和华法林衍生品DDI的研究正在进行中。大部分研究这种组合对出血风险的影响，而非血小板介导的血栓形成事件。然而,在GRACE大型回顾性分析证明该组合并未增加出血风险，理论上这可被华法林减少氯吡格雷的抗血小板疗效所解释。观察该组合对缺血性风险的影响是困难的,因为出血事件常导致“供需”类型心肌梗死比例的增加,这在观察性研究中是难以控制的。到目前为止,在氯吡格雷基础上没有推荐华法林使用的修改和建议,但是正如前面提到的,建议了避免氯吡格雷，阿司匹林和华法林三联用药。