房颤患者抗凝治疗药物的策略

本次的课程分为两个部分。**部分是房颤患者管理的指南更新，即房颤患者抗凝*疗的*新进展。第二部分是房颤患者的口服抗凝药物，包括新型口服抗凝药物（NOACs）的临床常见问题的解答。

**部分：房颤患者管理的指南更新

CHA2DS2-VASc评分系统

从2012年开始，国内外关于房颤的指南不断更新。对于房颤的卒中风险的评估存在着一个逐渐发展的过程。*初使用的CHADS2评分系统将心衰，高血压，高龄，糖尿病，既往卒中或者TIA病史都纳入了这个评分系统。分数越高，发生卒中的风险越大。

当时，很多指南都**使用CHADS2评分系统来评估房颤患者的卒中风险，包括2016年ACC房颤管理指南、2010年ESC房颤管理指南、2012年房颤抗凝*疗中国**共识、加拿大房颤管理指南、美国胸科医师协会（ACCP）房颤管理指南等。此后，有更多的研究发现，血管疾病、女性、高龄（65-74岁）也都是房颤患者发生卒中的高危因素。

于是，就诞生了CHA2DS2-VASc评分系统。在CHA2DS2-VASc评分系统中，心衰，高血压，糖尿病各计1分。高龄（≧75岁）、有既往卒中、血栓栓塞史或者TIA史计2分。此外，新增的指标包括血管疾病、女性、高龄（65-74岁）各计1分。因此，CHA2DS2-VASc评分系统的*高得分为9分。

CHA2DS2-VASc评分系统的优点在于将原来CHADS2评分系统中低风险的患者进行了更**的识别。CHA2DS2-VASc评分系统提高了对于血栓栓塞风险的预测能力，显著改善了中低危卒中的分类，重新划分了患者尤其是老年女性患者的卒中风险。CHA2DS2-VASc评分系统已经为临床广泛采用。

因此，近年的房颤管理指南，例如2012年ESC的房颤管理指南，欧洲非瓣膜性房颤患者服用新型口服抗凝剂指南，2014年NICE房颤管理指南，2014年ACC/AHA房颤管理指南等，一致**使用CHA2DS2-VASc评分系统。

当然，临床评分系统是基于*新的临床研究而开发出来的，本身也是在不断的发展中的。房颤尤其是无症状的房颤，有时候很难发现。这就需要进行长时间的监测，例如24小时动态心电图监测（Holter），2-4周长程Holter，植入式芯片等手段。研究结果显示，随着监测时间的延长，房颤的频率和持续时间也明显延长。因此，对于房颤患者预防卒中采用的是CHA2DS2-VASc风险评分制度，而不能仅仅根据患者的主诉，或者门诊的发现。

HAS-BLED评分系统

同时，临床上还需要进行出血风险评估，即HAS-BLED评分系统。高血压，肾或肝功能障碍，卒中史，出血史，INR值不稳定，高龄（﹥65岁），药物或酒精依赖各计1分。与其他的出血风险评估相比较，HAS-BLED评分系统敏感性高，可以显著增加高危出血患者的检出率。因此，临床上接收一个房颤患者，必须同时进行CHA2DS2-VASc评分和HAS-BLED评分。

*新的指南**：根据CHA2DS2-VASc评分进行卒中风险的评估，同时根据HAS-BLED评分进行出血风险的评估。如果患者是男性，CHA2DS2-VASc=0；或者女性，CHA2DS2-VASc=1，则不需要进行抗凝。

如果分数足够高，则应该根据患者的临床特征和本人及家属的意愿，来制定抗凝策略。使用何种抗凝策略，则需要反复权衡利弊和考虑患者的具体情况。如果患者不能耐受抗凝，或者有禁忌症，根据2014年NICE指南，则可以进行左心耳封堵术。同时，患者的病情也是在不断变化中的。所以，临床上也要定期地重新进行评估，至少每年一次。

新型口服抗凝药（NOACs）

随着新型口服抗凝药（NOACs）的陆续上市，其在指南中的地位也不断上升。2006年美国和欧洲的指南都**华法林；从2012年优先**华法林，新型口服抗凝药（NOACs）的**级别在华法林之后；2012年之后，新型口服抗凝药的**级别与华法林相同，有些指南甚至优先**新型口服抗凝药（NOACs）。

新型口服抗凝药（NOACs）简便，安全，有效，可以明显改善生活质量，不需要监测INR，很少与食物和其他药物产生相互作用。2014年美国ACC/AHA/HRS的房颤管理指南中，新型口服抗凝药（NOACs）已经成为一级**（ⅠB级），其中提到了达比加群，利伐沙班，阿哌沙班。指南中提到，如果服用华法林不能将INR稳定地控制在*疗窗内，都建议采用新型口服抗凝药（NOACs）。

2014年美国ACC/AHA/HRS的房颤管理指南中，对于伴有慢性肾功能不全的患者，尤其是终末期慢性肾功能不全，或者正在进行间断透析的肾衰患者，应该使用华法林，INR维持在2.0-3.0。在服用新型口服抗凝药（NOACs）前，要详细评估患者的肾功能，以后每年要至少评估一次。

对于慢性肾功能不全的患者，要调整新型口服抗凝药（NOACs）的剂量；例如，达比加群，对于肌酐清除率﹤15 mL/min的患者，不**使用；对于15-30 mL/min的患者，**75 mg bid。

房颤患者围手术期的抗凝管理

对于围手术期患者的抗凝管理，拔牙，洗牙，白内障，皮肤活检，属于极低危出血风险的手术，抗凝*疗不需要中断。心脏植入装置，例如心脏起搏器，ICD，CRTD等的植入，属于低危出血风险的手术，不需要提前很多天终止抗凝*疗。腹腔，胸腔，骨科等属于中危出血风险手术。心脏，大血管，神经外科，肺切除术，属于高危出血风险手术。

对于中高危出血风险的手术，抗血小板药物停用5-7天；华法林停用5天，新型口服抗凝药（NOACs）停用2-3天或者1-2天（低危）。

第二部分：房颤患者的口服抗凝药物临床常见问题的解答

NOACs在房颤卒中预防中的四大研究：

1.RE-LY研究：达比加群

2. Rocket-AF研究：利伐沙班

3.ARISTOTLE研究：阿哌沙班

4. ENGAGE-AF研究：依度沙班

NOACs四种药物：

1.达比加群，作用靶点为Ⅱa因子，80%从肾脏清除，肾功能不全的患者要谨慎使用。房颤卒中预防的常用剂量为150 mg，Q12 h；对于肾功能不全和高龄患者，**剂量为110 mg，Q12 h；

2. 利伐沙班，作用靶点为Ⅹa因子，临床常用剂量为20 mg，Qd。肌酐清除率<50 ml/min的患者，**剂量为15 mg，Qd；

3. 阿哌沙班，作用靶点为Ⅹa因子，常规剂量5 mg，Q12 h；

4. 依度沙班，作用靶点为Ⅹa因子，常规剂量60 mg，Qd。

NOACs不需要监测凝血指标吗？

一般不需要常规监测凝血指标，也不需根据患者的凝血指标进行剂量和服药间隔的调整。但在一些情况下需要急查凝血指标，如临床出现出血事件、血栓栓塞事件、新的病情变化需进行急诊手术前等。

此外，一些特殊情况下需要加查凝血指标，如新增其他可能存在相互作用的药物，存在肝脏或肾脏功能不全或怀疑患者近期药物过量时。

如果患者从新开始口服抗凝药，口服NOACs后24小时以上采血才能评估患者真实的凝血功能。

NOACs的达峰时间较短，临床测凝血指标时，要注意是处于药物的峰值还是谷值。一般药物峰值是在3 h左右。

一般华法林必须监测PT-INR，根据INR调整剂量。但达比加群、利伐沙班等NOACs并非如此，需要根据说明书的规定剂量使用，如果临床上发现INR升高1-2倍，但不作为调整剂量和减量的指标。如果使用达比加群时测定的APTT是正常上限的2倍以上，并且是在达比加群谷浓度时测定，提示有出血风险，需引起临床医生的重视。

注意药物之间的相关作用

NOACs不能与酮康唑类抗真菌药合用；达比加群、阿哌沙班不能与利福平、卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥等药物合用；达比加群与维拉帕米合用时，血药浓度增加180%，需要减量。

不同类型抗凝药物之间如何转换？

如果医生建议患者由华法林转换为NOACs时，应在华法林稳定期测定PT-INR，如INR≤2.0，当天可以口服NOACs，同时停掉华法林；如INR在2.0-2.5，当天停掉华法林，第2天口服NOACs；如INR≥2.5，暂停华法林，第二天再进行检测INR，同时预估患者何时INR<2.5继续监测，直到INR≤2.0，转换为NOACs。

口服抗凝药转换的原则发表于2013年《Europace》杂志，那么注射药物如何转换呢？例如普通肝素，代谢很快，停药后在半衰期±2 h时可转换为NOACs；如果为低分子肝素，例如克赛Q12 h，早上9点注射，晚上9点停止下一次注射，转换为NOACs即可；如果是阿司匹林、氯吡格雷等抗血小板药物转换为抗凝药物*疗时，直接在下次服用阿司匹林或氯吡格雷时转换为NOACs即可。总的原则是，在药物转换时既要保持抗凝作用，又要*大限度减少出血的风险。

另外一种情况是，从NOACs转换为华法林时，由于刚开始启动华法林*疗时处于高凝状态，传统方法是先与低分子肝素合用3-5天，当华法林药效发挥后，INR达标后停用克赛。同样机理可以推出，如果患者正在使用NOACs，可以使NOACs与华法林重叠使用几天，重叠时监测INR，INR稳定上升并即将达到抗凝*疗目标INR值，停用NOACs，继续使用华法林，完成转换。

特别需要注意的是，如果患者肾功能不全，转换时要重点考虑药物浓度和加强INR值的监测。肾功能不全并不是指肌酐的值是否是正常上限，而是肌酐清除率的计算。

患者提出的难题：吃错药，如何处理？

如果是NOACs，说明书规定Qd服用，例如利伐沙班，患者漏服的时间<12 h，处理措施是补服；漏服的时间>12 h，处理措施是跳过今天，不再服用药物，从明天开始。总之，Qd的NOACs漏服的处理方式，是以12 h为界。如果是一天两次的NOACs，如达比加群，漏服的时间≤6 h，补服；>6 h，不再补服。

如果患者口服了双倍剂量，例如利伐沙班（Qd）医生的处方为早晨1天1片，而患者口服了2片，**的处理措施是，第二天早晨正常按1天1次，1次1片继续口服。如果是达比加群，医生处方为1天2次，患者在某一顿口服了双倍剂量，处理措施为下一顿空一次。第2天按正常方式口服。如果患者口服过量，需立即住院监测。

老年合并慢性肾功能不全的房颤患者如何处理？

慢性肾功能不全虽未列入CHA2DS2-VASc评分，但是房颤患者血栓栓塞的独立危险因素，也是容易引发出血的独立危险因素，现在不**NOACs用于肾脏透析的患者，因为目前没有相关的研究和数据。

达比加群的说明书中明确写道，如果肌酐清除率在30-49 ml/min，剂量减为110 mg，bid。只有美国指南**，肌酐清除率15-30 ml/min，进一步减量为75 mg，bid，我国未**。美国指南建议，与维拉帕米合用或者≥80岁的老年患者，肌酐清除率为30-45 ml/min，达比加群剂量为75 mg，bid。

利伐沙班对肾功能的限制稍微松点，肌酐清除率≥15 ml/min，都可以使用利伐沙班抗凝。肌酐清除率<15 ml/min，不能使用。肌酐清除率在15-49 ml/min时的肾功能不全患者，利伐沙班的剂量**为15 mg Qd。

根据临床研究显示，NOACs是房颤合并轻到中度慢性肾功能不全患者较好的选择。

如何处理临床出血的并发症？

达比加群拮抗剂在国外已批准，但国内还没有，临床医生目前只能及时发现出血。如果患者轻度出血，如牙龈出血或咳痰有血丝，例如一例患者使用达比加群药物，在接受肝素化的介入操作时出现了比较粘稠的血痰，这时采取的措施是，停用24 h的达比加群药物，24 h后恢复。

对于NOACs*疗期间患者进行起搏器的更换，如果肾功能良好，严格根据药物说明书的指导，一般停药24 h进行手术，术后根据肌酐清除率，一般24-78 h恢复抗凝药，注意在手术前后不能用低分子肝素过度。

房颤合并冠心病时如何选择抗血小板和抗凝药物的两联、三联*疗？

对于稳定冠心病患者，必须进行抗血小板和抗凝合并用药时，根据2013年的文献，华法林+氯吡格雷在疗效和安全性方面，等于或优于抗血小板和抗凝药物的三联*疗，**华法林合并氯吡格雷的两联*疗。

在2014年心律失常协会的指南中，关于ACS患者或择期PCI的患者，需要同时考虑房颤和抗凝*疗的问题，分四步。对于非瓣膜性房颤患者，**步使用CHA2DS2-VASc评分评估卒中的风险。如果为1分的患者，第二步需要评估出血风险。第三步，个体临床情况评估（冠脉情况），评估患者是否为稳定的劳力性心绞痛或ACS。第四步，根据患者不同的情况启用不同的抗栓方案。

总的原则是，如果患者需要口服抗凝药+阿司匹林+氯吡格雷，要求患者是择期PCI*疗，而且支架为新一代药物洗脱支架或裸支架，可以进行三联*疗1个月，1个月到1年需要两联*疗，1年后病情稳定可以停掉抗血小板药物，一直使用抗凝药物。

如果是急性冠脉综合征，总的原则是，尽量在患者安全的前提下，三联*疗6个月，6个月以内根据情况缩短，6个月到1年期间两联*疗，病情稳定1年以上口服单个抗凝药物。

另外，还有PIONEER房颤PCI、RE-DUAL PCI研究等都是还未揭晓的房颤患者PCI术后抗栓*疗的研究，预计在2016年8月或明年夏天完成，大家可以继续关注。

**答疑环节

问题一、既然新型口服抗凝药（NOACs）效果这么好，华法林是否可以淘汰了？

吴瑛：华法林目前还不会被淘汰，主要原因有：

1. 经济方面

华法林比新型口服抗凝药（NOACs）价格低。达比加群或利伐沙班的费用大概为120-160元/天，在中国这样的社会背景下，大多数患者迫于经济原因还是会选择华法林来抗凝，其使用价值仍然很高。所以，临床上一般只有少数患者在房颤消融围术期使用新型口服抗凝药（NOACs），很少有患者使用新型口服抗凝药（NOACs）长期抗凝。

2. 安全性方面

华法林在临床上已经使用几十年了，其安全性和抗凝效果已经得到很多临床试验的证实。而新型口服抗凝药（NOACs）的临床研究还在进行中。欧洲和美国的抗凝指南目前也没有一致的共识。此外，氯吡格雷、替格瑞洛和阿司匹林等抗血小板药物的指南也正在更新，某些抗血小板药物联合新型口服抗凝药（NOACs）的安全性和抗凝效果也还没有得到临床试验的证实。

3. 适应证方面

并不是所有患者都适合使用新型口服抗凝药（NOACs），如机械瓣植入术后，只能使用华法林作为抗凝药，因为有研究证实，在机械瓣植入术后，使用新型口服抗凝药（NOACs）无效。

问题二、是否还存在其他的房颤卒中风险评分系统？

吴瑛：2012年之前临床上常规使用CHADS2评分系统评估房颤患者的卒中风险。旧版评分系统心衰计1分、高血压计1分、糖尿病计1分、年龄≧75岁计1分、卒中或TIA史计2分；但是，新版的CHA2DS2-VASc评分系统，增加了三项危险因素，分别为女性计1分、年龄65-74岁计1分、血管疾病计1分。CHA2DS2-VASc评分系统，患者*多可得9分。它可以更好地识别中危或低危卒中风险患者，从而对这部分患者进行抗凝*疗，可以更好地保护这部分患者。因此，现在**使用新的CHA2DS2-VASc评分系统。

问题三、阵发性房颤如何更好地进行抗凝*疗，是否需要长期抗凝*疗？

吴瑛：普通心电图只能记录15 s-1 min、24小时动态Holter记录24小时、长程Holter记录2周-4周、*新的埋在前侧胸壁的芯片可以记录三个月以上的心电图。随着心电监测时间的延长，临床上发现的房颤事件也就越多。另外，无症状房颤在老年人群中的发病率比我们目前认识的更多。所以，临床上阵发性房颤和持续性房颤一样，都需要进行抗凝*疗。因为我们能够监测到的房颤数据有限，所以不管患者就诊时有无症状，如果CHA2DS2-VASc评分分值大于等于2分，则都需要进行房颤抗凝*疗。

但这也带来了一个新的问题：房颤患者为了改善生活质量，选择进行射频消融*疗。但是，消融术后，根据CHA2DS2-VASc评分系统，只要达到了抗凝评分标准，就需要进行口服抗凝*疗。因此，不管患者是否已经通过射频消融消除了房颤，都需要进行口服抗凝*疗。也就是说患者的生活质量在消融后并没有得到改善。

另外，房颤抗凝应该考虑个体化因素。如果患者根据CHA2DS2-VASc评分，应该进行长期口服抗凝*疗，且患者出现出血事件、抗凝禁忌症或相对禁忌症，需要进行重新评估。但是，患者就诊频繁，也经常做Holter监测。*近1-2年都没有发现房颤，这时医生可根据患者的实际情况，考虑暂停口服抗凝剂。