血友病

1. 什么是血友病？

血友病是一组先天性遗传性凝血因子缺乏而导致凝血功能障碍的出血性疾病，为 X 连锁隐性遗传。临床特征为关节、肌肉、内脏和深部组织自发性或轻微外伤后出血难止，常在儿童期起病。

2. 什么是凝血因子？

血浆与组织中直接参与血液凝固的物质，统称为凝血因子。目前已知的凝血因子主要有 14 种，如果其中有一种凝血因子缺乏或减少便可能会导致凝血功能发生障碍而出血，与血友病有关的是凝血因子 Ⅷ 和凝血因子 Ⅸ。

3. 血友病有哪些类型？

血友病根据缺乏凝血因子的种类不同而分为 2 种类型：

（1）血友病甲，也称为血友病 A 或凝血因子 Ⅷ 缺陷症，为凝血因子 Ⅷ 的促凝血成分减少或缺乏所致；

（2）血友病乙，也称为血友病 B 或凝血因子 Ⅸ 缺陷症，为凝血因子 Ⅸ 缺乏所致。

其中血友病 A 为**的血友病。

4. 血友病的发病率高吗？

血友病的发病没有种族和地域的差异，大规模的流行病学调查显示血友病的发病率为每 10 万人中有 15～20 人发病，其中血友病 A *常见，约占血友病的 85%，每 5 000～10 000 个男性中大约有一个为血友病 A 患者，每 25 000～30 000 个男性中约有一个是血友病 B 患者。

5. 什么是 X 连锁隐性遗传？

男性的性染色体核型为 XY，女性为 XX，男性的 X 染色体只能传给女儿，不能传给儿子。X 连锁隐性遗传，是指致病基因在 X 染色体上，且是隐性的，其所控制的疾病称为 X 连锁隐性遗传病。

男性只有一条 X 染色体，如果这条染色体是有致病基因的（例如红绿色盲、血友病 A、蚕豆病、肌营养不良症等都属于这类遗传病），那么他就是患者；

女性是有两条 X 染色体的，如果只有一条染色体是带有致病基因的，那么她只是个携带者（大多不会出现血友病的症状）；

只有两条 X 染色体都带有致病基因时才会成为患者。

6. 血友病男性患者与健康的女性结婚生育，他们的子女是否会患血友病？

血友病是 X 连锁隐性遗传的，致病基因在男性的 X 染色体上，而女性的 X 染色体都是正常的，男性有致病基因的 X 染色体只能传给女儿，不能传给儿子，所以他们生的儿子都是健康的，女儿 100% 都是血友病基因携带者，不会有血友病的临床表现，但可能会将致病基因遗传给她的下一代。

7. 血友病基因携带者的女性与健康的男性结婚生育，他们的子女是否会患血友病？

男性的只有一条 X 染色体，女性有两条 X，致病基因在女性的其中一条 X 染色体上，女性有致病基因的 X 染色体可传给女儿，也可传给儿子，所以：

如果他们生的是儿子，有 50% 可能是健康的，50% 的可能是血友病患者；

如果是女儿，有 50% 可能是健康的，50% 的可能会成为血友病基因携带者，携带者大多是不会有血友病的临床症状的，但可能会将致病基因遗传给她的下一代。

8. 血友病男性患者与血友病基因携带者的女性结婚生育，他们的子女是否会患血友病？

这种组合的发生可能性为 100 万分之一。男性的基因型为 XY，女性有两条 X，如果男性的 X 染色体上有致病基因，而女性的其中一条 X 染色体上也有致病基因，根据男性的致病染色体只能传给儿子，不能传给女儿，而女性有致病基因的 X 染色体可传给女儿，也可传给儿子，所以：

如果他们生的是儿子，那儿子有 50% 可能是健康的，50% 的可能成为血友病患者；

如果生的是女儿，那女儿有 50% 可能是血友病患者，50% 的可能会成为血友病基因携带者，携带者是大多是不会有血友病的临床症状的，但可能会将致病基因遗传给她的下一代。

9. 血友病男性患者与血友病女性患者结婚生育，他们的子女是否会患血友病？

这种情况下，就不建议生育了，因为他们的子女 100% 是患血友病患者。

10. 既然血友病是一种遗传性疾病，是不是父母双方均健康，孕育的子女就一定不会患血友病？

不一定，即使父母均是健康人，但其子女仍有可能会成为血友病患者。有 30% 的血友病 A 是没有家族史的，是由于新的基因突变所致，而且这种突变的基因也是具有遗传性的，可能会传给下一代。

但近年的研究表明，90% 以上无家族史的散发病例是因为母亲本来就是携带者，所以，实际上因自发基因突变的血友病患者只有 15% 左右。

11. 血友病的主要表现是什么？

血友病的主要表现是反复发生的异常出血，以及因出血而引起疼痛、活动受限等**症状或关节畸形等并发症。软组织血肿和关节腔出血是血友病特征性的临床表现。

重型血友病患者生后不久即可发生自发性出血或是在婴儿学步后开始出现，其诱因可为轻微的外伤、小手术等，也可为自发性出血，轻型血友病患者发病较晚，甚至可延迟至成年发病。

出血的严重程度和发生频率取决于患者体内的凝血因子水平。

12. 血友病的出血有什么特点？

血友病出血的特点是具有延迟性的持续而缓慢的渗血，出血发作是间歇性的，在间歇期可以数周、数月甚至多年不发生严重的出血。

血友病的出血可见于各个部位，其中以关节腔出血*为常见，其次是肌肉出血，内脏出血少见，颅内出血可致命，而皮肤、黏膜出血并非是血友病的特征性表现，但由于皮下组织、口腔黏膜、牙龈、舌等部位容易受伤，故受伤部位常会有过量出血的情况。

13. 得了血友病一定会出血么？

得了血友病是否会出血以及出血的严重程度和发生频率取决于患者体内的凝血因子水平。

（1）重型血友病（凝血因子活性水平＜1%）：多在 1 岁前出现自发性出血，出血部位多且严重，症状典型，出血发生频率高，关节畸形多见；

（2）中型血友病（凝血因子活性水平为 1%～5%）：一般在 1～2 岁时发病，出血常有某些诱因，出血发生频率较低，很少在未成年前出现关节畸形，自发性出血少见；

（3）轻型血友病（凝血因子活性水平为 5%～25%）：多在 2 岁后发病，外伤或手术后可出现非正常出血，一般无自发性出血；

（4）亚临床型（凝血因子活性水平为 25%～45%）：仅在严重创伤、大手术后出血不止才发现本病，容易漏诊。部分女性携带者由于其凝血因子水平处于轻度血友病的水平，也可表现为与轻度男性血友病患者相同的出血表现。

13. 血友病携带者会出现血友病的症状吗？

会。以往曾经认为如果女性仅仅是血友病携带者是不会出现血友病症状的，但现在医学证明这是错的。

血友病携带者是一个基因嵌合体，携带有一条致病基因的 X 染色体，而另外一条 X 染色体是正常的。因此，一般情况下，血友病携带者的凝血因子活性（FⅧ:C）为正常水平的 50% 左右，但如果出现 X 染色体不均衡灭活，则可导致多数细胞含致病 X 染色体活性，凝血因子活性水平就可低于 40%，此时便可出现血友病的症状，症状大多与轻型血友病相同，尤其是在受到妊娠、药物或其他因素影响时。

14. 血友病有哪些并发症？

（1）关节腔出血：这是血友病患者致残的主要原因，受累关节依次为：膝、肘、踝、肩、腕、髋等关节，小关节较少出血，急性出血后会引起关节不适或疼痛、肿胀、活动受限等，反复出血后可造成慢性滑膜炎、慢性关节肿胀、功能障碍、屈曲畸形、肌肉萎缩，进而发展为慢性血友病关节炎而致残。

（2）肌肉出血和血肿形成：这是血友病患者特征性表现之一，口腔、喉、舌或颈部出血或咽喉部的血肿可引起窒息。

（3）拔牙后延迟性出血：也是血友病的另一特征性表现，即拔牙后当时无明显出血，数十分钟或甚数小时后出现出血不止。

（4）血尿时血块如果堵塞输尿管可引起肾绞痛，亦误诊为肾结石。

（5）颅内出血是血友病患者的噩梦，可致命，存活的成年患者约半数会遗留神经系统异常，儿童患者预后相对良好，脊髓出血少见，但一旦出现则可能会导致截瘫。

（6）血友病性假瘤，即反复大量肌肉出血而引起的软组织囊性肿胀后形成的囊肿，可继发感染、败血症，甚至导致死亡。

中间型和重型血友病患者的主要并发症有：

（1）进行性关节畸形和残废；

（2）产生针对凝血因子活性的抑制物（此时需要专科医生的帮助）；

（3）替代*疗的不良反应和风险：病毒性肝炎甚至肝硬化、艾滋病等。

15. 怀疑血友病时，应该做什么检查？

以下 3 方面实验室检查可供选择：

（1）常规和筛选试验：血常规、凝血功能全套，血友病患者除活化部分凝血活酶时间（APTT）明显延长，其他项目大都正常，是否合并贫血取决于出血的严重程度和出血频度；

（2）确诊试验：因子Ⅷ活性（FⅧ :C）测定和因子Ⅸ活性（FⅨ :C）测定可以确诊血友病 A 和血友病 B，并可进行分型；同时应行 vWF：Ag 和瑞斯托霉素辅因子活性测定（血友病患者正常）与血管性血友病鉴别；

（3）基因诊断试验：主要用于携带者检测和产前诊断。

16. 血友病患者能生育吗？

如果男女双方均为血友病患者，不建议生育；

女性血友病患者如要选择生育应慎重；

如非前述两种情况，可以生育，但必须注意以下问题：

（1）备孕前女性*好先行基因监测；

（2）妊娠后一定要行性别鉴定；

（3）必要时产前可行基因诊断试验；

（4）女性血友病患者或血友病携带者在妊娠期需要监测凝血因子活性水平（需要维持在 45% 以上）。

17. 怎样才能早期发现血友病？

妊娠后的产前诊断可以早期发现血友病。有家族史的女性在妊娠前即有必要先行相关的检查，在妊娠后：

（1）在孕 8～10 周进行绒毛膜活检确定胎儿的性别，以及通过胎儿的 DNA 检测致病基因。

（2）在妊娠的 15 周左右可行羊水穿刺进行基因诊断。

（3）在妊娠 18～ 20 周可取胎儿脐带血进行染色体分析、基因多态性分析以及胎儿凝血因子活性水平测定。

18. 血友病如何*疗？

血友病有以下几方面*疗措施：

（1）一般*疗：对皮肤表浅的擦伤、切割伤或鼻衄，可采用凝血酶、明胶海绵、肾上腺素等局部**止血，一般不需要替代*疗，除非出血严重；

（2）替代*疗（缺什么补什么）：是目前*疗血友病*有效的止血*疗方法，*疗得当可显著改善患者预后，甚至可以过上正常人一样的生活。*疗应强调尽可能早期、足量、足疗程，*疗药物包括凝血因子Ⅷ或Ⅸ 浓缩制剂或基因重组凝血因子 Ⅷ 或 Ⅸ、冷沉淀、新鲜冰冻血浆等；

（3）辅助*疗：关节或肌肉等受伤时可先采取 RICE 原则，另外，某些药物也可选用，如氨甲环酸、DDAVP、达那唑、肾上腺皮质激素等；

（4）外科*疗：对于慢性滑膜炎患者，必要时可考虑行滑膜切除术；对已有关节强直、畸形等表现的患者，可考虑再替代*疗下行关节置换或成形术等；

（5）基因*疗：从理论上讲，这是*疗血友病*为理想的方法，可以从根本上纠正基因缺陷，让血友病患者变回正常人，但目前技术上还有很多难题尚未解决，仍在临床试验中。

19. 什么是 RICE 原则？

RICE 分别是 Rest（制动）、Ice（冰敷）、Compression（加压）、Elevation(抬高) 的英文首字缩写的组合。急性出血时执行 RICE 原则，在没有凝血因子的情况下也可部分缓解关节、肌肉出血。

具体操作如下：

（1）Rest（制动）：受伤后应立即停止运动，让受伤部位静止休息，防止重复损伤和加重损伤；

（2）Ice（冰敷）：受伤部位马上冰敷，以减轻炎症反应和肌肉痉挛，缓解疼痛抑制肿胀，*简单直接的方法是：用塑料袋装冰块并加少许水直接置于受伤部位，一次冰敷时间约 15～20 分钟，通常冰到受伤部位有麻木感就可以停止，休息约 1～2 小时再冰敷一次；儿童在冰敷时，应以毛巾包覆冰袋后置于受伤部位，5 分钟左右观察一下，时间控制在 15～20 分钟左右，以避免冻伤；只要受伤部位仍持续肿胀，冰敷就继续进行；

（3）Compression（加压）：冰敷过后受伤部位使用弹性绷带等进行适当加压包扎，以减少出血和渗出、减轻肿胀。

（4）Elevation（抬高）：抬高患处，以减少出血和渗出，减轻肿胀，促进恢复。

20. 血友病患者能接受外科手术*疗吗？

血友病患者可以进行适应证允许的外科手术或有创性操作，因为手术时将凝血因子活性水平提高到一定水平（60%～100%）可防止出血，但必须注意：

（1）术前：应进行抑制物枪测确定没有抑制物存在，之后制定因子使用方案，行预防性替代*疗以保证手术或操作的安全；

（2）术中和围手术期：密切观察血友病患者的出血情况，如有意外出血，则需要立即进行凝血状态评估，术后要持续替代*疗 7～10 天或伤口开始愈合为止。对假肿瘤，应在充分替代*疗的基础上手术完全切除。

21. 血友病出血可以预防吗？

可以，但不能预防全部。预防出血比替代*疗更为重要。

（1）自懂事起就要逐步接受自己是「比较特别」的事实，尽量避免可能引起出血的一切剧烈活动，学会自我保护，成年后应选择适合自己的工作，但应避免完全静养，而应进行适当的体力活动。

（2）血友病患者应避免使用阿司匹林等影响血小板功能的药物，一般禁用抗纤溶药物，尽量避免肌肉内注射；

（3）血友病患儿应按规定进行预防接种，为避免出血风险，接种应在三角肌进行皮下注射，宜用较小针头，并在接种后进行局部包扎按压、不要揉摸，至少观察 24 小时。

（4）如疼痛剧烈需要使用止痛药时可根据病情选用糖皮质激素、对乙酰氨基酚、芬必得（布洛芬缓释胶囊）和（弱、强）阿片类药物，禁用阿司匹林和其他非甾体类抗炎药。

（5）在非出血期积极、适当的运动对维持身体肌肉的强壮并保持身体的平衡以预防出血非常重要，但一定把握好度。

（6）有条件者，建议行预防*疗。

22. 什么是血友病的预防*疗？

预防*疗是指有规律地输入凝血因子，以保证血浆中的因子活性（FⅧ :C/FⅨ :C）长期维持在一定水平，从而减少反复出血、致残。初级预防：婴幼儿在确诊为血友病后第 1～2 次出血时或 2 岁前即开始实施预防*疗。次级预防：血友病患者有明显的靶关节出血/关节损害后，才开始预防*疗。重型血友病和有关节病变的血友病患者应根据病情及早开始。具体又分为：

（1）临时预防（单剂预防）法：在估计可能诱发出血的事件前，单一剂量保护性注射凝血因子制品；

（2）短期预防法：在一段时期内（1～3 个月），定期注射凝血因子，以阻止「靶关节」反复出血的恶性循环或严重出血事件，防止损伤加重或延缓并发症的发生。

（3）长期预防（持续预防） 法：长期定期使用凝血因子制品，尽可能减少出血。

23. 血友病患者如何进行家庭*疗？

血友病的*疗为终生性*疗，所以，家庭*疗极其重要。所谓家庭*疗就是患者本人或家属学会自己注射凝血因子，这样可使出血或血肿得到更及时的*疗，进而降低血友病患者的致残率和死亡率，改善其生活质量。但应注意以下情况不要行家庭*疗：

（1）病情严重或控制不佳；

（2）小于 3 岁的儿童；

（3）存在抑制性抗体的患者。

24. 血友病可以*愈么？

从理论上讲，基因*疗是可以*愈本病的，但目前还是有很多技术上的难题尚未解决，因此可以说目前尚无血友病根*的办法，血友病仍需终生性*疗，但如果*疗得当，还是有望过接近正常人的生活。