重庆分站
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编者按：**罕见病日（Rare Disease Day）由欧洲罕见病组织（EURORDIS）于2008年发起，确定2月29日为**罕见病日，以这个四年一次的日子意寓罕见病之“罕见”。罕见病发展中心（CORD）作为**罕见病日中国区官方合作伙伴，特别推出罕见病日特稿系列。这些文章有来自医学**、医药企业负责人、基因检测公司、患者组织等利益相关方，通过这些**老师与罕见病事业的“亲密接触”带我们了解不同视角的罕见病故事。今天，为大家带来的是贝勒医学院客座副教授、广州嘉检医学医学主任张巍的文章。
嘉宾介绍
张巍博士是拥有美国医学遗传学会双专科执照认证的诊断医师和美国医学遗传学院**委员 。曾任美国贝勒医学院医学遗传学实验室副主任，现任贝勒医学院客座副教授和广州嘉检医学医学主任。常年从事一线临床基因诊断工作，工作**是通过研究遗传变异在人类基因组中的基因型与临床表型的相关性，为临床医生提供相应的遗传基因检测结果和咨询。
据*近的报道，目前中国的罕见病患者已达2000万人，而且还有许多病人还有待获得准确的分子诊断。贝勒医学院在2014年临床研究中发现，3000多名接受临床全外显子组检测的患者当中，只有大约25%的患者可以有明确的基因诊断(JAMA 2014)。而且现阶段对于人类基因疾病缺乏有效的的*疗手段，如果一个家庭有这样的一个病人，会影响几个家庭的生活。罕见病患者及其家庭已成为名副其实的弱势群体。
在目前全面放开二孩政策的时候，需要更多关心如何对现有罕见病患者提供政策和经济支持，需要考虑患者在寻求明确诊断时的**，同时也需要相应的筛查措施来尽可能避免或减少这些疾病的发生。建立罕见病医疗**制度和相应法律，加快罕见病专项立法，才能保证罕见病的诊*有法可依。
当一种疾病是由致病机制明确的某一个基因缺陷造成出现临床症状和体征表现，我们一般称它符合孟德尔遗传方式的疾病。现在我们已经知道的有明确致病机制的人类基因疾病大约7000多种。对于某一个单基因疾病的发病率是不太常见，然而如果把这几千种单基因疾病的发病率累加起来，单基因疾病的整体发病率是2~3%，占我国每年新增出生缺陷90万例中（出生缺陷率据《中国出生缺陷防*报告2012》的估计是5.6%）的很大比重。虽然一种遗传病在全国范围内可能是少见的，但在某个地区却有可能比较多发的。中国南方常见的是蚕豆病和地中海贫血，而美国常见的单基因疾病是囊性纤维化。
随着新一代基因组技术的临床应用，对于遗传病的认知也有了新的发展。尤其对于它的复杂性有了临床依据。我们通常学习的医学教科书往往只提供一种疾病的典型临床症状，而在临床实践中每个疾病的诊*都有可能具有挑战性。这是因为疾病的变化和进展，以及寻求医疗帮助的时间不同，多数病人的临床症状是非典型的表现。
随着新的基因组技术的临床广泛应用，一方面可以发现人类新的致病基因，而更多的是对已知的单基因疾病的非典型临床症状，或新的临床症状的做进一步理解。由于许多出现许多新的表型，表型扩展的现象也正变得越来越普遍。
单基因病的临床异质性：
是指一个基因的缺陷可以导致不同种类的临床表型，影响病人的基因突变的基因型和临床症状相关性不明确，会为医生和患者造成极大的诊断不确定性。
由于串联质谱的临床应用，对于一些遗传代谢性疾病会有灵敏度高的代谢产物生成，会对这一类代谢性单基因疾病有直接临床指导意义。但是，大部分的单基因病是缺乏这种异常代谢产物和基因型的关系，也为临床医生提出在诊断和*疗方面极大的挑战。对于这些临床表现已经很复杂的单基因病，新的临床症状和表型还是被不断发现。
同一类疾病的基因异质性：
像影响遗传代谢性的糖原合成及分解的糖原贮积病，患者的初期临床表现通常是间歇期酮症性低血糖，一部分可能有肝功能异常，包括肝酶异常、肝肿大等，另外一部分患者有肌肉功能的异常。依靠明确的分子诊断是病人个性化管理和*疗的关键。
遗传性神经肌肉疾病也是遗传异质性相当高的一系列疾病，现在已经明确的遗传性神经肌肉疾病与几百种基因相关。*近的临床研究对236个神经肌肉疾病相关基因进行临床级别的高质量检测，可以达到83%的确诊率。
基因突变谱的异质性：
一种单基因疾病的临床表型不但随着病情的发生阶段而不同，而且也与引起疾病基因的突变类型有关。致病性的基因突变类型大致可以包括，有一个或几个核苷酸变化的点突变（SNV）或多个核苷酸变化引起较大区域的拷贝数突变（CNV）。
对于一个单基因的疾病，临床医生不但需要熟知这个疾病的不同临床症状表现，对病人进行*疗和处理，也需要了解引起这个疾病基因的结构和相应的突变谱。为了获得一个单基因病的基因完整突变信息，可以采取分步检测和排除的方式，只有这样才能提高检测的阳性率，同时为病人减轻经济负担。
基因诊断技术进展及展望：
随着全基因组芯片和高通量测序在临床分子诊断领域的广泛应用，这些新的诊断技术在临床基因诊断实验室得以广泛应用。但是这些新技术无疑也会有相应的不足之处。以杂交捕获方法为例，因为某些基因组区域的结构和化学组成不同，不少关键基因的测序覆盖程度不均匀或是没有覆盖，这种情况会照成检测结果的假阴性。另外在假基因和同源性很高的基因组区域，会有异常的高覆盖情况，也会容易引起结果的假阳性。
建立一个满足“临床标准”工作流程和相应的算法是一个非常具有挑战性的任务，*近的文献发现，现有开放源码的生物信息学分析软件包对于变异的低符合率也要引起我们足够的警觉。新的基因组技术可以提高诊断率，减少所需的时间和成本，以疾病表型为主的基因检测项目和全基因组测序的进一步普及应用，也将为精准医疗的开展奠定基础。
活动通知
罕见病发展中心（CORD）将于2016年2月29日（周一）
在北京东方美爵酒店举行“感谢有你”**罕见病日宣传片发布仪式，
我们诚挚邀请各界爱心人士参加！
请长按下方二维码或点击左下角“阅读原文”进入报名页面
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