开启RNA靶向治疗全新篇章

miRagen Therapeutics是一家专注于临床阶段的生物医药公司，其主攻领域为微小RNA（microRNAs，简称miRNA）与某些对医疗条件要求较高、需求较大的疾病病种。miRagen Therapeutics在核酸化学、分子生物学研究方面拥有丰硕的成果，并顺利将基础医学研究转化到临床，开发出了新型RNA靶向疗法。

现代医学表明，人体自身基因与疾病的发生、转归具有密切关系。尽管医学研究者们都知道，对这些基因靶向操控就能从源头上解决问题，但是目前很难执行，原因有两点：

1. 药物靶向技术目前尚未成熟，缺乏材料学、药剂学与药物代谢动力学方面的基础研究；

2. 调控疾病的基因往往不止一个，参与疾病调控的基因关系非常复杂。

因此，在疾病的*疗上，基因研究显得尤为重要。miRagen拥有一大批研究miRNA与寡核苷酸的生物化学家与药学家，他们共同研究、开发基于RNA的先进技术，通过战略合作项目筛选出具有优良药理活性的靶向*疗候选化合物。

自成立以来，miRagen与许多学术研究机构建立了活跃而紧密的战略合作关系，这让miRagen有条件进行真正的生物化学基础研究与新药早期研究。早期研究往往需要学科交叉，因此这对miRagen开发***是颇有好处的。

miRagen开发的新型RNA靶向*疗药物适应症包括：病理性纤维化、血液恶性肿瘤、神经炎性疾病、心血管疾病以及创伤。

心血管疾病领域是miRagen工作的**。前几年，miRagen与欧洲心血管领域的大牛药企Les Laboratoires Servier建立了密切合作，启动了3个靶向*疗心血管疾病药物的开发项目。其中两个候选化合物已经确定*疗靶标，代号分别为miR-208和miR-15/195，另外一个候选的分子靶标还没有确定。这项合作也是一项**合作，美国、日本均有参与。

miRagen的目标是：在miRNA转化医学领域做到世界**，把*先进的miRNA基础研究成果与技术运用到临床，为广大患者的健康保驾护航。

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【*视观点】

miRNA是一类新发现的具有基因调控作用的大小约20-23核苷酸的内源性小分子RNA，成熟的miRNAs是由较长的初级转录物经过一系列核酸酶的剪切加工而产生的，随后组装进RNA诱导的沉默复合体（RNA-induced silencing complex, RISC），通过碱基互补配对的方式识别靶mRNA，并根据互补程度的不同指导沉默复合体降解靶mRNA或者阻遏靶mRNA的翻译。

近几年研究表明，一些 miRNA在心血管系统中表现为高度表达和特异表达。miRNA与血管生成、心脏发育等生理过程以及心律失调、冠心病和心肌肥厚等疾病的发生有关，因此可以将 miRNA作为新型的研究靶标，来探讨心血管疾病的新型*疗方法。

miRNA与心脏疾病目前*新研究进展：

1、miRNA 与心血管系统发育：研究表明，心脏中存在一些特异性高表达的miRNA，如 miR-miR-133和miR-208，这些 miRNA 表达异常均可导致心脏发育缺陷。

2、miRNA 与血管发育：研究表明，Let-7家族成员包括miR-21、miR-126、miR-221和miR-222 等多种miRNA，其均高表达于血管内皮细胞。

3、miRNA与心肌肥厚和纤维化：miR-21：研究表明，压力负荷下心肌组织miR-21的表达持续升高。miR-15家族成员，该家族包含 miR-15、miR-16、miR-195、miR-424 和 miR- 497。人类和哺乳动物心肌肥大时 miR-195 的表达显著升高。

4、miRNA与心律失常：心肌梗死患者心脏组织中以及心肌梗死大鼠模型梗死周边区 miR-1 的表达出现明显上调。

5、miRNA与心衰： vanRooij 等率先报道了在心衰过程中出现 miRNA 表达失调。

6、miRNA与血管内膜新生：血管内膜新生是多种血管性疾病的共同特点之一。动脉球囊损伤区 miR-21 和 miR-221/222 表达上调，而 miR-145 下调，抑制 miR-21 和 miR-221/222 可抑制球囊损伤引起的内膜增生，恢复 miR-145 的表达也可抑制血管成形术引起的内膜新生。

7、miRNA与动脉粥样硬化及冠心病：动脉粥样硬化是发生于动脉血管内壁的慢性炎症疾病。巨噬细胞吞噬氧化型低密度脂蛋白后引发炎症反应是动脉粥样硬化病变的基础。oxLDL刺激的巨噬细胞中miR-155、miR-146和miR-125等表达上调。

研究证实对动物心血管疾病模型中 miRNA 的水平进行干预可缓解病程进展，消除部分症状，提示miRNA也许能作为*疗心血管疾病新的药物作用靶点。研究表明，部分药物可通过调节 miRNA的表达发挥作用。

由于多数结果源于体外研究或动物实验，miRNA 在人类疾病发病机制中的作用及在临床患者心血管组织或血浆中表达水平的变化还有待进一步确证。

以miRNA 为靶点设计新的药物，这将为心血管疾病的*疗打开新的篇章。如应用 miRNA-1 *疗先天性心脏病和心律失常、miRNA-29 *疗心肌肥大和心肌纤维化、miR-208 拮抗剂*疗心衰、miRNA-126、miRNA-221、和miRNA-222*疗动脉粥样硬化和血管形成后再狭窄、miRNA-122 *疗高血压等。miRNA 的药物开发目前正在研制之中。

然而，靶向 miRNA 药物不可避免地存在一些缺陷与不足。例如，如何实现药物的靶向传递、如何解决 miRNA 的脱靶效应以及如何避免 miRNA 药物设计过程中的修饰分子的毒性等。这都是 miRNA 模拟物或拮抗剂应用于临床前需要解决的问题。